Die Entdeckung der RNA-Interferenz wurde vor 20 Jahren mit dem Nobelpreis ausgezeichnet und seither wurde die Nutzung der RNAi in der Medizin erfolgreich in Therapien umgesetzt. RNAi-Therapien sind hochpräzise – doch diese Präzision greift nur, wenn eine Krankheit überhaupt korrekt diagnostiziert wird – beispielsweise bei der seltenen Herzerkrankung Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) oft ein jahrelanger Weg. Dr. Sarah Adams, Senior Country Medical Director bei Alnylam Pharmaceuticals in Deutschland, erklärt, wie bislang nicht oder nicht korrekt diagnostizierte Patient:innen durch gute Krankheitsaufklärung identifiziert werden können und wie künstliche Intelligenz (KI) die Entwicklung von RNAi-basierenden Therapeutika beschleunigt.
Handelsblatt: Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) könnte als „Chamäleon“ unter den seltenen Herzerkrankungen bezeichnet werden. Was macht die Diagnose so schwierig?
Dr. Sarah Adams: Das Bild passt leider gut. Bei ATTR-CM lagern sich fehlgefaltete Transthyretin-Proteine in verschiedenen Organen ab. Die ATTR-CM kann entweder erblich bedingt auftreten oder in der Wildtypform als altersbedingte Erkrankung. Besonders letztere wird oft übersehen, weil ihre Symptome wie Herzrhythmusstörungen, Müdigkeit oder Ödeme meist als klassische Herzinsuffizienz gedeutet werden. In Deutschland sind mutmaßlich Zehntausende Menschen betroffen, aber nur eine Minderheit wird früh diagnostiziert. Neben den typischen Symptomen einer klassischen Herzinsuffizienz geht die Transthyretin-Amyloidose oft auch einher mit gastrointestinalen Symptomen, wie Verdauungsstörungen, Karpaltunnelsyndrom und auch mit polyneuropathischen Symptomen, also z.B. Temperaturmissempfindungen in Füßen oder Händen, Kribbeln oder Taubheit – auch diese Symptome treten bei zahlreichen anderen Erkrankungen auf. Wir arbeiten daher eng mit Amyloidose-Zentren und Patient:innenorganisationen zusammen, um typische Symptomkombinationen bekannter zu machen, und nutzen Fachveranstaltungen wie Ärztesymposien oder veranstalten selbst Präsenzseminare und Webinare, um Ärzt:innen für ATTR-CM zu sensibilisieren.
Handelsblatt: Welchen Wirkmechanismus nutzen RNAi-Medikamente?
Die RNA-Interferenz ist ein natürlicher Mechanismus zur Genregulation in unseren Zellen. Therapeutisch macht man sich das zunutze und kann hochpräzise für ein bestimmtes Ziel-Protein ein kurzes RNA-Molekül, abgekürzt siRNA, herstellen und es so modifizieren, dass es im Körper gezielt z.B. in Leberzellen aufgenommen wird. Dort wird diese siRNA von einem Proteinkomplex aufgenommen und sucht mit ihm zusammen nach einer komplementären, vorhandenen mRNA – messenger RNA, das sind die direkten Baupläne für Proteine. Komplementär bedeutet hier, dass die siRNA zur mRNA des Zielproteins passt. Wird so eine mRNA gefunden, wird sie auch an den Komplex gebunden und in der Folge zerschnitten und abgebaut. Dadurch steht sie nicht mehr für die Produktion des Ziel-Proteins zur Verfügung. Die siRNA hingegen verbleibt im Komplex und sucht nach weiteren mRNA in der Zelle. Das Ganze geschieht stabil über eine langen Zeitraum hinweg, mehrere Monate, und ganz ohne Beteiligung des Erbguts, der DNA. Trotz der langen Wirkdauer ist der Prozess reversibel, weil irgendwann auch die siRNA abgebaut wird. Daher werden RNAi-Therapeutika im Abstand von mehreren Monaten verabreicht.
Handelsblatt: Wie unterstützt die künstliche Intelligenz die Entwicklung von RNAi-Therapien?
Einerseits ist es wichtig, dass RNAi-Therapeutika, die aus kleinen siRNA-Molekülen bestehen, wirklich nur genau zum Zielprotein passen, oft das Protein, das bei der Krankheitsentstehung maßgeblich beteiligt ist. Wir müssen also eine RNA-Sequenz finden, die nur auf die mRNA dieses einen Proteins passt. Wir wollen ja nur die Produktion dieses Proteins unterbinden, keine anderen Vorgänge berühren. Andererseits muss die Bindungsstärke der siRNA an die mRNA gut genug sein, dass der Mechanismus auch abläuft. Und die siRNA muss so designed sein, um nicht auf dem Weg von der Injektion in die Haut bis zur Zielzelle als schädlicher Fremdkörper erkannt und zerstört zu werden. Sie darf auch zu keinen unerwünschten anderen Effekten führen – all das ist hochpräzise Biomedizin, wir sprechen hier von der richtigen Position von einzelnen Atomen. Kleinste Veränderungen könnten zur Unwirksamkeit führen. Es gibt pro Ziel-Protein unzählige Varianten an siRNA, die theoretisch möglich wären: genau hier unterstützt die KI, die sicherste Variante zu finden, die gleichzeitig den Mechanismus in der Zelle aufrechterhält und zur gewünschten Wirkung führt.
Handelsblatt: Sie haben anfangs die großen Herausforderungen in der Diagnostik von seltenen Erkrankungen erwähnt. Sehen Sie hier ebenfalls das Potenzial, durch die KI Fortschritte zu erreichen?
Hier gibt es bereits unterschiedliche Ansätze, durch KI die unspezifischen und gleichzeitig komplexen Symptome zu analysieren, teilweise unter Einbeziehung der gesamten Patientenhistorie und der Medikation im Verlauf der Jahre – aber auch, wenn sich ein
Patient erstmals einer Ärztin oder einem Arzt vorstellt und Symptome nennt, die zunächst scheinbar nicht zusammenhängen. Es sind mehrere Tausend sogenannter seltener Erkrankungen bekannt – der Einsatz von KI ist eine große Chance, auch diejenigen Erkrankungen anhand der genannten Daten zu erkennen, auf die eine Ärztin oder ein Arzt nur einmal im Leben stoßen würde aufgrund der Seltenheit und diffusen Symptomatik. Insbesondere kann auch die Diagnosegeschwindigkeit stark verbessert werden, dadurch wird Patientinnen und Patienten schneller eine zielgerichtete Behandlung ermöglicht.
Handelsblatt: Blicken wir nach vorn: Was wäre für Sie ein Meilenstein in den kommenden fünf Jahren?
Dr. Sarah Adams: Kommen wir auf unser Beispiel vom Anfang zurück: ich sehe es als realistisch an, dass im hausärztlichen Umfeld bei älteren Patient:innen mit ungeklärter Herzinsuffizienz immer auch an eine ATTR-CM gedacht wird, ein strukturierter Diagnoseweg startet und die Betroffenen damit sehr schnell die bestmögliche Therapie erhalten. Gleichzeitig würden KI-gestützte Analysen die Entwicklungszeit innovativer Medikamente halbieren. Aufklärung und Innovation sind Zahnräder derselben Präzisionsmedizin und es ist unsere Aufgabe, die Möglichkeiten der Digitalisierung und moderner Technologien für eine bessere Versorgung auszuschöpfen.
Dr. Sarah Adams ist eine erfahrene Ärztin und Expertin für Medical Affairs mit Expertise in digitaler Innovation und KI-Anwendungen im medizinischen Umfeld. Mit Praxiserfahrung in den USA und Europa leitet sie derzeit als Senior Country Medical Director bei Alnylam Pharmaceuticals Germany das deutsche Medical-Affairs-Team.
Alnylam Pharmaceuticals ist ein führendes Unternehmen in der Entwicklung von Therapien auf Basis der RNA-Interferenz (RNAi)- Technologie, durch die die Produktion krankheitsrelevanter Proteine ohne Eingriff in das Erbgut vermindert werden kann. Seit 2002 setzt das Biotech-Unternehmen die bahnbrechende Entdeckung der RNAi in die Praxis um: 2018 wurde das erste RNAi-Therapeutikum zugelassen. Durch eine innovative Pipeline, globale Reichweite, die Erweiterung des Versorgungszugangs sowie soziale Investitionen definiert Alnylam weltweit medizinische Grenzen neu.